上海交大科研論文引發(fā)公眾熱議——“馬兜鈴酸致肝癌”是實錘還是誤讀

　　馬兜鈴酸再次成為焦點。

　　先是一則“最新研究首次證明中藥中的馬兜鈴酸導致肝癌”的消息在社交媒體廣泛傳播。“最新研究”指的是上海交大系統(tǒng)生物醫(yī)學研究院教授韓澤廣團隊發(fā)表在肝病領域國際期刊《肝臟病學》的一篇論文。該研究被不少媒體強調為“馬兜鈴酸導致肝癌有了實錘”。

　　幾天后，上海交大醫(yī)學院研究員欒洋則撰文《“實錘”還需再扛：馬兜鈴酸致肝癌?》，文章認為，對于成年后的中國人肝癌發(fā)病是否主要因馬兜鈴酸引起，現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)尚不足以給出確切答案。

　　關于馬兜鈴酸的最新實驗究竟有何重要進展?馬兜鈴酸真的是中國肝癌多發(fā)的“罪魁禍首”嗎?記者就此采訪了韓澤廣、欒洋等研究人員。

　　最新實驗稱首次證實馬兜鈴酸致小鼠肝癌

　　簡單來說，韓澤廣團隊的研究揭示，單獨使用馬兜鈴酸即可引起小鼠肝癌，呈現(xiàn)劑量依賴性，即馬兜鈴酸劑量越大，引起肝癌的時間越短，并且腫瘤越大。

　　當馬兜鈴酸與肝損傷藥物四氯化碳聯(lián)用時，能更快以劑量依賴的方式誘發(fā)小鼠肝癌，包括肝細胞癌以及合并肝細胞和肝內(nèi)膽管癌。

　　綜合基因組分析顯示，馬兜鈴酸能導致小鼠肝內(nèi)DNA損傷并與DNA形成加合物，這可以導致特征性腺嘌呤至胸腺嘧啶的突變引發(fā)肝癌，并能激活致癌基因Hras的突變。

　　在此之前，2012年，韓澤廣團隊在研究肝癌基因組變異時，發(fā)現(xiàn)10例患者中有4例A>T/T>A突變富集情況，提出可能與馬兜鈴酸暴露有關。2013年，新加坡、美國等地的研究人員在有馬兜鈴酸暴露的尿路上皮癌患者的基因組數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)A>T/T>A特征突變譜，認為是馬兜鈴酸指紋。同時，用這個指紋重新分析已發(fā)表的88例中國肝癌患者基因組數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)10例具有類似指紋，支持馬兜鈴酸可能導致肝癌。

　　影響更大的是2017年《科學：轉化醫(yī)學》發(fā)表的一項研究。在該研究中，新加坡等地科研團隊對來自臺灣地區(qū)的98例肝癌樣本分析，發(fā)現(xiàn)78%出現(xiàn)特征性A>T/T>A突變，即馬兜鈴酸指紋。

　　但這些研究只是從基因組突變特征和統(tǒng)計學分析方面支持馬兜鈴酸導致肝癌的觀點，缺乏直接證據(jù)表明馬兜鈴酸導致肝癌。

　　“我們的最新研究提供了直接證據(jù)。”韓澤廣說，除了動物實驗，研究人員發(fā)現(xiàn)，在隨機選擇的中國肝細胞癌患者中，25.8%患者的癌旁肝組織中檢測到馬兜鈴酸-DNA加合物。此外，克隆分析發(fā)現(xiàn)馬兜鈴酸引起的腺嘌呤至胸腺嘧啶的突變在惡性克隆演化過程的早期出現(xiàn)，說明馬兜鈴酸是引起細胞惡性轉化的關鍵。

　　馬兜鈴酸致中國肝癌多發(fā)?

　　那么，這是否意味著馬兜鈴酸能導致肝癌?

　　欒洋等人認為，韓澤廣團隊在該特定實驗條件下得出的數(shù)據(jù)，不足以得出馬兜鈴酸致肝癌結論，尚不能稱為“實錘”。

　　“特定實驗條件”指的是實驗對象是幼齡小鼠，以及四氯化碳肝損傷模型。

　　“此前國際上發(fā)表的10余篇按照動物致癌實驗進行的相關研究論文，均表明成年動物經(jīng)馬兜鈴酸給藥后肝臟沒有出現(xiàn)腫瘤。”欒洋分析，韓澤廣團隊的實驗與以往研究最重要的一個不同之處就是致癌實驗所使用的小鼠是2周齡的(小鼠尚處于哺乳期，相當于人類一二歲嬰幼兒)，而之前報道的研究都采用成年動物，致癌的靶器官是泌尿系統(tǒng)而非肝臟，即成年動物單獨給予馬兜鈴酸未觀察到肝臟腫瘤。

　　“成年后的中國人肝癌發(fā)病主要是因為馬兜鈴酸攝入引起的嗎?”欒洋認為現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)尚不足以給出確切答案。需要關注該論文的另一個點是四氯化碳前處理動物后再給藥的實驗設計。四氯化碳常用于動物實驗肝損傷造模，該論文結果表明了肝臟有損傷時攝入馬兜鈴酸比非損傷狀態(tài)下更容易引發(fā)癌癥。因此，肝病患者是否能再食用含有馬兜鈴酸的藥物，需要深入研究并且刻不容緩。”欒洋說。

　　“現(xiàn)在一些媒體將韓澤廣團隊的最新實驗解讀為馬兜鈴酸是導致我國肝癌主要原因的‘實錘’證據(jù)，但應該注意到原文獻是在幼齡小鼠(相當于1—2歲嬰兒)及四氯化碳肝損傷模型上做出馬兜鈴酸致肝癌的現(xiàn)象，這與臨床上肝癌發(fā)生情況并不相同，并且國際上多年來發(fā)表了多篇獨立的研究，均未在成年鼠上做出馬兜鈴酸致肝癌的結果，因此目前認為馬兜鈴酸是導致我國肝癌主要原因的‘實錘已落’為時尚早，希望媒體能理性分析和傳播。”解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心/全軍中醫(yī)藥研究所副所長王伽伯向科技日報記者強調。

　　“馬兜鈴酸致肝癌的相關研究之所以備受關注，是因為長期以來，肝癌在中國的發(fā)病率高于歐美地區(qū)，既往和目前的研究認為這主要是由于肝炎病毒，這也是指導我國肝癌風險防控公共衛(wèi)生政策制定的基本依據(jù)。” 王伽伯說，這是他關心的重點，“若根據(jù)這篇文章和此前的一些研究認為中國及亞洲地區(qū)肝癌主要與中草藥使用有關，將可能使我國肝癌防控方向發(fā)生很大改變”。

　　“對確認的風險要重點防控，但也應注意不要被未證實的風險左右了公共衛(wèi)生決策。”王伽伯說。

　　“中醫(yī)藥是祖先給我們留下來的瑰寶，但只有科學地傳承才能賦予其長久的生命力。”欒洋強調，研究中藥安全性不是為了否定中藥，而恰恰是為了更好地傳承，既不能因為部分中藥成分具有潛在致癌毒性，而以偏概全、因噎廢食，也不能長期對人們的疑慮或隱患不給出明確答案。“我們要應用現(xiàn)代技術手段闡明毒性機理，進行風險評估，找到科學的使用方法，才能使中藥更好地得到傳承發(fā)展。”欒洋說。(記者 操秀英)