2020-04-22 20:40:51 來源:新華網(wǎng)
編者按 在對抗新冠肺炎的過程中,找到對癥的藥物一直是各界關(guān)注的焦點之一。在“老藥新用”的基本思路之外,單克隆抗體、干細(xì)胞以及特異性免疫球蛋白等生物藥物研發(fā)也是應(yīng)急攻關(guān)的熱點,并已取得進展。本報今日起刊發(fā)系列報道,解讀人類如何“鑄造”生物藥物這一武器戰(zhàn)勝病毒。
它是一種特殊的藥物,來自人體自身,它能干預(yù)疾病發(fā)生和進程,也能激活人體的“小宇宙”對抗疾病……它就是單克隆抗體藥物。
在新冠肺炎疫情暴發(fā)后,抗體藥物因為獨特的靶向性而被率先研究開發(fā),其研發(fā)進展一直牽動人心。
4月14日,在國務(wù)院聯(lián)防聯(lián)控機制召開的新聞發(fā)布會上,科技部帶來了科研攻關(guān)領(lǐng)域的好消息:單克隆抗體等攻關(guān)項目正在積極推動。
“單克隆抗體一直是研究的熱點,早期科研攻關(guān)已經(jīng)部署國內(nèi)多支團隊瞄準(zhǔn)單克隆抗體開展相應(yīng)的研發(fā)工作。”科技部生物中心副主任孫燕榮介紹,截至目前,已經(jīng)獲得多株靶向新冠病毒的候選治療性抗體,后續(xù)還將加大力度推進這方面的研究工作。
自19世紀(jì)80年代人類發(fā)現(xiàn)抗體,到各類抗體藥物風(fēng)行全球,已有一百多年歷史。隨著單克隆抗體、人源化抗體、雙特異性抗體等不斷問世,抗體家族也越來越興旺。
在新冠肺炎疫情暴發(fā)后,中和抗體成為潛在的有效治療新冠肺炎的手段,它通過與新冠病毒結(jié)合,抑制病毒的活性,來保護細(xì)胞免受侵害。
從發(fā)現(xiàn)抗體到制成藥物歷經(jīng)百年
19世紀(jì)80年代后期,學(xué)者們在研究病原菌的過程中,發(fā)現(xiàn)在感染者的血清中有“殺菌素”,這是人類最早發(fā)現(xiàn)的抗體。
科學(xué)家根據(jù)抗體來源的特性,把能刺激宿主產(chǎn)生抗體的物質(zhì)命名為抗原,并推動抗體研究逐漸成為免疫學(xué)的一個重要分支,促進了抗體治療的快速發(fā)展。
但是,在分子生物學(xué)和基因組學(xué)獲得突破之前,科學(xué)家們對抗體的結(jié)構(gòu)和抗原抗體識別機理的理解還非常淺顯。
在隨后的半個多世紀(jì)里,科學(xué)家們逐漸認(rèn)識到,抗體是一種由B細(xì)胞識別抗原后活化、增殖分化為漿細(xì)胞,并由漿細(xì)胞合成與分泌的、具有特殊氨基酸序列的,能夠與相應(yīng)的抗原發(fā)生特異性結(jié)合的免疫球蛋白分子。
抗體的出現(xiàn),極大地幫助了醫(yī)生治愈疾病,而說到抗體,又不得不讓人想到抗體藥。
1975年,英法兩國科學(xué)家將鼠源的B淋巴細(xì)胞同腫瘤細(xì)胞融合形成雜交瘤細(xì)胞。這種從一株單一細(xì)胞系產(chǎn)生的抗體就叫單克隆抗體,簡稱單抗。第一代單克隆抗體就此誕生。這種抗體特異性高,僅針對某一特定抗原,表位性質(zhì)均一,易于大量生產(chǎn),為腫瘤等疾病的治療帶來了新的希望。
但是,人的免疫系統(tǒng)可以識別鼠源性單克隆抗體,將其用于人體會面臨免疫系統(tǒng)的一系列反應(yīng),因此限制了它的應(yīng)用。并且,當(dāng)時的技術(shù)和生產(chǎn)成本也不利于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。因此,尋找一種具備大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)條件的新型抗體藥物刻不容緩。
“目前,科學(xué)家已經(jīng)發(fā)展出人源化抗體和全人源抗體制備技術(shù),使得抗體藥物可以較好地應(yīng)用于人體,并實現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)。”中國藥科大學(xué)教授周君告訴科技日報記者,通過對小鼠進行人源化改造,重新表達的抗體大部分氨基酸序列被人源序列取代,這樣既保留了小鼠抗體的親和力和特異性,又降低了異源性,有利于應(yīng)用到人體。
而全人源抗體則可以從感染新冠病毒并痊愈的人體血液中提取B細(xì)胞,通過測序獲得表達這些抗體的基因序列,再尋找中和作用較好的抗體。
高通量測序助力抗體“海選”
“人體內(nèi)有T細(xì)胞和B細(xì)胞這兩大免疫細(xì)胞,其中能產(chǎn)生抗體的是B細(xì)胞。當(dāng)新冠肺炎疫情暴發(fā)后,我們?nèi)绻軓目祻?fù)病人的B細(xì)胞中尋找抗體,可以有效對抗病毒。”周君告訴記者。
通常,科學(xué)家把康復(fù)病人里的記憶型B細(xì)胞分離出來,然后進行單細(xì)胞測序。新的問題是,人體內(nèi)有幾十億個B細(xì)胞,當(dāng)新冠肺炎患者恢復(fù)后,每個B細(xì)胞只能生產(chǎn)一種特定抗體,用傳統(tǒng)技術(shù)去尋找能產(chǎn)生新冠病毒抗體的B細(xì)胞,不啻于大海撈針。
“高通量單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序使得我們也可以通過生物信息學(xué)分析尋找富集重鏈和輕鏈的V(D)J序列的B細(xì)胞,從而找出潛在的病毒反應(yīng)抗體。”信達生物轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)副總裁徐偉告訴記者,有了這一技術(shù),再從中尋找能特異性識別病毒蛋白和有潛力阻斷病毒結(jié)合細(xì)胞受體的抗體,效率將大大提高。
當(dāng)有效的抗體被一一篩選出來后,再進行體外甚至體內(nèi)的活性實驗,進一步驗證這些抗體的潛在功能,是否有成藥價值,最后用于臨床治療新冠肺炎病人,安全且針對性強。同時,也可以對醫(yī)護人員和病人家屬進行短期預(yù)防。
坦白地說,面對病毒性疾病,人類至今也沒有發(fā)明出多少特效藥,遠(yuǎn)遠(yuǎn)談不上“治愈”。相比小分子藥物,單抗藥物機理清晰,對靶點的選擇性高、特異性強。好的單抗藥物可以高效率擊中靶點,減少副作用。
近年來,抗體藥物已多次應(yīng)用于“阻斷”艾滋病病毒、埃博拉病毒、MERS(中東呼吸綜合征)病毒等侵入,主要思路就是支持免疫系統(tǒng)的工作,讓病人好好活著、動員免疫系統(tǒng),或者刺激人體免疫系統(tǒng)的功能來阻止病毒入侵。
此外,在應(yīng)對腫瘤和炎癥的治療中,抗體藥物同樣也顯示出優(yōu)勢,比如治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的修美樂、治療乳腺癌的赫賽汀等世界知名藥物都屬于單抗這個領(lǐng)域。
實現(xiàn)“公斤級”產(chǎn)能還得過幾道關(guān)
“目前最關(guān)鍵的工作還是尋找特異性強的中和抗體。”徐偉認(rèn)為,雖然許多科研機構(gòu)和企業(yè)都宣稱找到了一些新冠病毒抗體,但是還必須通過臨床檢測才能驗證其是否可準(zhǔn)確識別新冠病毒。
其次,就是驗證抗體的中和能力。因為科學(xué)家也發(fā)現(xiàn),并不是所有的抗體都能有效阻止病毒侵入人體細(xì)胞。
“新冠病毒感染的原理是通過病毒顆粒表面的S蛋白與人體ACE2受體結(jié)合,進入細(xì)胞內(nèi)被轉(zhuǎn)錄酶復(fù)制,重新組裝成大量新的病毒,又去繼續(xù)感染其他細(xì)胞。中和抗體需要能夠結(jié)合S蛋白,阻斷和受體的結(jié)合而入侵細(xì)胞。其次,抗體結(jié)合病毒后通過抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)或補體介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用裂解病毒。”徐偉說,但是有的抗體可以識別新冠病毒,也能連接病毒,卻不能有效中和,這樣的抗體不具備藥用價值。
尋找到特異性中和抗體并完成一系列體內(nèi)體外檢測和安全性實驗后,拿到該抗體的特有氨基酸序列就可以開始構(gòu)建穩(wěn)定細(xì)胞株。再通過工藝的優(yōu)化,制藥企業(yè)就可以進行大規(guī)模生產(chǎn)。“其實這就是一個細(xì)胞工廠,讓細(xì)胞去生產(chǎn)大量抗體,滿足了臨床上對于抗體藥物‘公斤級’產(chǎn)能的需求。”徐偉介紹說,生物制藥企業(yè)必須具備穩(wěn)定的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量保持體系,否則生產(chǎn)出來的抗體藥物活性和穩(wěn)定性都得不到保證。
據(jù)徐偉介紹,目前抗體藥物在人體內(nèi)的代謝周期基本都在一周以上,如果抗體藥物質(zhì)量不佳,可能注射到體內(nèi)幾小時就代謝掉,就起不到相應(yīng)的治療作用。有些時候可以通過蛋白工程對Fc端(抗體在鉸鏈區(qū)被分離成Fab和Fc兩段)改造提高抗體的長效性。(張曄 姜晨)
編輯: 陳戍
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