艾滋病疫苗的關(guān)鍵時刻

　　臨床試驗志愿者招募引發(fā)關(guān)注;中國自主研發(fā)、具有完全知識產(chǎn)權(quán);針對一種在中國感染最多的HIV病毒毒株

　　6月15日早上9點，北京佑安醫(yī)院的一間會議室內(nèi)已經(jīng)坐了4位早早前來的志愿者，這些人中有90后的學(xué)生、80后的年輕母親，也有70后的醫(yī)學(xué)愛好者。他們此行的共同目的是想成為艾滋病疫苗的臨床志愿者。此刻，他們正翻看著手中的知情同意書。

　　擺放在北京佑安醫(yī)院的艾滋病疫苗臨床試驗志愿者招募啟事。

　　事情緣起于今年6月份，中國疾控中心艾滋病預(yù)防控制中心發(fā)布了一則招募信息，中國自主研發(fā)、具有完全知識產(chǎn)權(quán)的艾滋病疫苗(DNA-rTV)招募160名II期臨床志愿者，要求年齡在18-55歲之間，身體健康，HIV陰性，試驗周期為2年。

　　近年來，艾滋病疫苗的研發(fā)是醫(yī)學(xué)研究的熱點之一，自1987年首個艾滋病疫苗進(jìn)入臨床試驗至今，全球已開展了300余項臨床試驗。在中國，包括疾控中心、清華大學(xué)、吉林大學(xué)和上海公共衛(wèi)生臨床中心等在內(nèi)的諸多機構(gòu)的多個研究團(tuán)隊都在挑戰(zhàn)這一世界難題。然而，進(jìn)展卻并不順利。

　　“事實上，能進(jìn)行到人體試驗階段已經(jīng)很不容易了，有權(quán)威專家的研究在業(yè)內(nèi)被笑稱為‘見鼠死’，一到動物試驗環(huán)節(jié)就會失敗。”一位不愿透露姓名的艾滋病疫苗專家表示。

　　而此次招募志愿者的艾滋病疫苗DNA-rTV是世界上首個進(jìn)入II期臨床試驗階段的復(fù)制型病毒載體艾滋病疫苗。前期已完成的四項臨床試驗結(jié)果均較為理想。

　　“按照計劃，我們應(yīng)該可以在2025年前看到這款疫苗的保護(hù)率數(shù)據(jù)。”疾控中心艾滋病防治首席專家，同時也是DNA-rTV項目的主要負(fù)責(zé)人邵一鳴教授對新京報記者表示。

　　接種艾滋病疫苗“不存在感染可能”

　　招募信息發(fā)布后，公眾反響十分熱烈，甚至還上了微博熱搜。這讓北京佑安醫(yī)院負(fù)責(zé)接待咨詢者的夏醫(yī)生感到驚訝，“我們一直都這么招募，沒想到這次會突然上熱搜。”夏醫(yī)生表示，近期前來咨詢的人很多，“最多一天能有20個左右，年輕人比較多，什么行業(yè)都有。”

　　臨床試驗在北京佑安醫(yī)院和杭州浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院同時啟動，邵一鳴表示，一方面是考慮到兩家醫(yī)院有艾滋病研究和治療基礎(chǔ)，另一方面，一南一北兩個臨床中心也有助于收集不同地區(qū)人群的數(shù)據(jù)。

　　根據(jù)招募信息，參與整個項目的受試者會得到15000元的補助，分期發(fā)放到銀行卡中。

　　不過，經(jīng)濟(jì)補助并非志愿者們考量的重點。一位前來咨詢的70后志愿者對新京報記者說，他平時就對醫(yī)學(xué)比較感興趣，看到招募信息后過來，“想為醫(yī)學(xué)進(jìn)步做點貢獻(xiàn)”。一位90后學(xué)生志愿者則表示，他想“解鎖人生新體驗”，因此，他還叫來了朋友一起參與。

　　參與該項目的志愿者還有來自關(guān)注性少數(shù)群體的民間公益社團(tuán)向陽花開的成員，“我們也希望可以為研究出一份力。”志愿者闖闖說。

　　要想正式成為臨床志愿者并不容易，他們需要在了解試驗?zāi)康?、流程以及潛在風(fēng)險后，簽署知情同意書，并通過包括問詢、體檢在內(nèi)的一系列篩選。只有在符合標(biāo)準(zhǔn)且本人自愿的情況下，才能參與臨床試驗。

　　北京佑安醫(yī)院感染中心副主任張彤告訴新京報記者，招募過程中，大家問的最多的問題就是會不會因為接種疫苗而感染艾滋病。實際上，疫苗里沒有真正的HIV病毒，只是人工合成的部分HIV病毒基因片段，“不存在感染的可能。”

　　一般情況下，新藥和新疫苗在上市前需要通過I、II、III期臨床試驗，通俗來講，這三期的目的分別是測試該產(chǎn)品是否安全、是否有效，以及是否普遍有效。夏醫(yī)生介紹，此次臨床試驗屬于II期的a階段，主要目的是測試間隔多長時間接種疫苗效果最好。

　　知情同意書顯示，DNA-rTV疫苗的前幾期試驗已分別在2009年、2014年和2017年完成，受試者合計232名。試驗證實了該疫苗在人體具有良好的安全性和一定的有效性。

　　就本期臨床試驗而言，志愿者需要在未來2年時間內(nèi)定期到醫(yī)院進(jìn)行檢查和參與隨訪。由于經(jīng)常出差，無法按時隨訪，新京報記者遇到的那位70后志愿者并未簽署知情同意書。

　　這種情況十分正常。張彤告訴新京報記者，志愿者在體檢合格后，甚至是接種之后退出試驗的都有，退出原因包括工作變動、個人突發(fā)狀況或者單純不想再參加。“在試驗過程中隨時退出是受試者的權(quán)利。”

　　“曾經(jīng)有志愿者瞞著家人來參加試驗，后來因為帶回家的知情同意書被家人翻出來就退出了。也有志愿者要求把知情同意書寄存在我們這里。”夏醫(yī)生表示。

　　截至6月20日，浙醫(yī)一院已招滿56名受試者，佑安醫(yī)院招募了80余人，剩下的20余個名額后期將進(jìn)行再次招募。

　　“安裝了HIV病毒基因片段的小船”

　　現(xiàn)年62歲的邵一鳴已經(jīng)研究艾滋病疫苗近40年，他也是國內(nèi)最早關(guān)注艾滋病的研究人員之一。1993年，他曾與多位專家一起在云南開展了發(fā)展中國家最早的艾滋病疫苗臨床試驗，然而結(jié)果并不理想。

　　現(xiàn)在，他參與的第二個艾滋病疫苗項目DNA-rTV疫苗已經(jīng)成為全球使用復(fù)制性載體的艾滋病疫苗中走得最遠(yuǎn)的。

　　所謂復(fù)制性載體的疫苗可以形象理解為，把HIV病毒基因片段像一塊木板一樣，安裝到一艘小船中，這艘小船就是痘苗病毒——一種曾作為天花疫苗在中國廣泛接種的疫苗。

　　小船進(jìn)入人體后，會在2周內(nèi)持續(xù)繁殖，以不斷刺激人體免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生抗體，因此被稱為“活疫苗”。與不繁殖，僅逐步衰減的“死疫苗”相比，“活疫苗”的免疫效果更強，更持久。

　　“使用具有復(fù)制性的痘苗病毒是這個疫苗與國際上其他艾滋病疫苗最大的不同點之一。”邵一鳴說。

　　小船，即疫苗載體的選擇至關(guān)重要。在歷史上，也曾有其他公司嘗試過不同類型的小船，然而以失敗告終。

　　美國制藥巨頭默克公司的Ad5曾被稱為艾滋病疫苗中的“希望之星”。這種疫苗選擇的載體小船是腺病毒，也就是人們熟知的感冒病毒。

　　然而，該疫苗在泰國進(jìn)行臨床試驗時，非但不能有效預(yù)防感染或降低艾滋病患者血液中的HIV水平，反而增加了部分志愿者的HIV病毒的感染風(fēng)險。2009年，該試驗被叫停。

　　這是諸多艾滋病疫苗臨床試驗中唯一被證明無效且有害的試驗，在那之后，以腺病毒為載體的艾滋病技術(shù)路線宣告失敗。

　　志愿者需要簽署的知情同意書。 新京報記者 韓沁珂 攝

　　“任何研究都不能對受試者有害。”邵一鳴向新京報記者解釋稱，該試驗的失敗主要在于疫苗載體的選擇錯誤。由于部分受試者曾經(jīng)感染過感冒病毒，免疫系統(tǒng)對此有記憶反應(yīng)，所以當(dāng)感冒病毒的小船駛?cè)肴梭w，會觸發(fā)反應(yīng)，白細(xì)胞大量增殖，正好為HIV病毒的繁殖提供了溫床。

　　而DNA-rTV疫苗選擇的載體是痘苗病毒，由于天花已經(jīng)滅絕多年，人不會從自然界中感染到，免疫系統(tǒng)也就不會有記憶反應(yīng)。即使中國最后一批接種過天花疫苗的人，現(xiàn)在也40歲了，經(jīng)過這么長時間，記憶反應(yīng)已微乎其微。

　　“80后應(yīng)該沒有人接種過。”在咨詢過程中，夏醫(yī)生說到此處，幾位志愿者不約而同地擼起袖子，露出胳膊上小指甲蓋大小的橢圓印記。他笑著解釋，“你們那是接種卡介苗的印。”此時，剛好一位年齡較長的女醫(yī)生推門而入。作為中國最后一批接種者，她的左上臂外側(cè)留有一個幾乎不可見的花形痕跡。

　　DNA-rTV疫苗采取活疫苗的技術(shù)路線，在效果可能更強的同時，也帶來了更大的安全性挑戰(zhàn)。為了進(jìn)一步確保安全性，邵一鳴團(tuán)隊將痘苗病毒小船上的一塊毒力基因木板卸掉，換上了HIV基因片段。“這讓痘苗病毒的毒力減弱了500-1000倍以上。”并規(guī)定，只有免疫系統(tǒng)完全健康的人才能接種。邵一鳴介紹稱，參與前幾期臨床試驗的200余位受試者，只發(fā)生了1例低燒，持續(xù)不到2天。作為對比，有近1/3的人都在接種天花疫苗后出現(xiàn)了中低度發(fā)燒。

　　艾滋病疫苗研發(fā)像黑夜中行路

　　曾有研究者將艾滋病疫苗的研發(fā)比作黑夜中行路，格外艱難。

　　由于HIV病毒的高危險性，研究者無法在疫苗中直接使用減毒或滅活的HIV病毒，只能使用基因工程技術(shù)來人工合成。按照美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)的要求，HIV病毒的病毒殺滅水平要達(dá)到單次殺滅一萬億個病毒，而是否達(dá)到這一標(biāo)準(zhǔn)，實驗室現(xiàn)有技術(shù)水平甚至無法驗證。

　　研究者常用公眾更熟悉的流感病毒來做類比。流感病毒變化多樣，需要每年接種新疫苗進(jìn)行預(yù)防，但和HIV病毒的變化相比還是小巫見大巫。

　　上海市(復(fù)旦大學(xué)附屬)公共衛(wèi)生臨床中心徐建青教授說，“一個艾滋病患者身上所攜帶的病毒種類可能超過全球范圍內(nèi)的流感病毒種類。”考慮到在世界不同地區(qū)有不同的流行株，想要研制出一款能針對所有毒株的疫苗難度很大。

　　邵一鳴團(tuán)隊研制的這款DNA-rTV疫苗也只適用于部分毒株。該疫苗針對的是一種在中國感染最多的HIV病毒毒株，中國約40%的HIV病毒感染者都感染了這一毒株。

　　“我們目前在做的還是概念驗證，只要科學(xué)上證明是有效的，那么針對中國剩余60%流行毒株的疫苗，預(yù)計一兩年就可以完成。”邵一鳴表示。

　　而且，不需要讓所有的毒株都有相對應(yīng)的疫苗，一般情況下免疫屏障的建立只要超過一定比例就可以實現(xiàn)有效預(yù)防。也就是說，如果身邊的人都不會感染病毒，某個個體是否攜帶病毒或是否接種疫苗也就不那么重要了。

　　在徐建青看來，預(yù)防性疫苗發(fā)生作用的過程好像用槍打靶。上世紀(jì)已經(jīng)滅絕的天花病毒就像固定靶，只需要通過調(diào)整優(yōu)化來擊中靶心，而HIV病毒則相當(dāng)于多個移動靶，難以同時擊中多個靶子。

　　“靶心”在哪里是困擾研究者多年的難題。針對這一問題，徐建青是最早提出“攻擊病毒保守區(qū)”這一思路的研究者之一。在他看來，HIV病毒的變異是由逆轉(zhuǎn)錄酶功能缺陷造成的隨機突變形成，病毒序列中始終不變的“保守區(qū)”可能正是維持病毒生存的關(guān)鍵點，而這個“保守區(qū)”，就像天神阿喀琉斯之踵，或許能成為破壞“金剛不壞之身”的關(guān)鍵。

　　“蛇打七寸”，徐建青說，通過攻擊HIV病毒保守區(qū)，或許能夠獲得更加廣泛的防護(hù)效果。在過去的幾年中，徐建青團(tuán)隊也一直在優(yōu)化他們的艾滋病疫苗。然而，“整個研發(fā)過程耗時非常長，加上觀察動物反應(yīng)的時間，每輪疫苗優(yōu)化需耗時4個月左右。一年可能只能進(jìn)行3輪優(yōu)化。”

　　此外，缺少合適的動物模型也是艾滋病疫苗研發(fā)路上的障礙之一。HIV病毒只可以在黑猩猩和長臂猿身上發(fā)生與人體類似的復(fù)制行為。“艾滋病最早就是猩猩傳染給人的。”邵一鳴提到。但是作為重點保護(hù)動物，這些動物被禁止用于醫(yī)學(xué)實驗。

　　種種困難讓艾滋病疫苗的研發(fā)漫長而艱難。距離首例艾滋病病例于1981年在美國被發(fā)現(xiàn)，艾滋病疫苗的研發(fā)已經(jīng)走過了近40年的時光。截至2018年6月，全球已經(jīng)進(jìn)行了302次臨床試驗，然而至今，尚未有艾滋病疫苗上市。

　　在艾滋病疫苗的研發(fā)中，中國研究者占據(jù)一定優(yōu)勢。

　　在世界范圍內(nèi)，艾滋病疫苗方面，擁有自主技術(shù)路線、自主研究能力，且擁有良好疾病資源的國家很少，中國正好是其中之一。邵一鳴說，“中國男同性戀群里的艾滋病新發(fā)感染率是全世界最高的之一，先發(fā)感染率越高，III期臨床試驗中所需要的樣本數(shù)量就越少，有利于研發(fā)進(jìn)程的加快。”此外，中國臨床試驗的志愿者招募能力和管理能力較強，這也為新疫苗研發(fā)提供了幫助。

　　曾有人用攀登珠穆朗瑪峰的比喻來評價艾滋病疫苗的研發(fā)進(jìn)展，“以前我們只能遠(yuǎn)遠(yuǎn)地看著，現(xiàn)在我們走近了，看清了上山的路，并且大概知道要怎么走了。”

　　除了等待疫苗，我們還能做什么?

　　邵一鳴的右手食指有一道極淺的痕跡，這是他30年前在研究艾滋病患者淋巴切片時不慎劃傷的。“當(dāng)時什么措施或藥物都沒有，只能聽天由命，好在沒事。”

　　許多年前，由于缺乏有效的預(yù)防、阻斷和治療艾滋病的途徑，高危人群在暴露后往往無計可施，只能像賭博一樣，等待“感染”的大悲或“未感染”的大喜。

　　即使是現(xiàn)在，人們對艾滋病的恐懼仍然存在。有受訪者說，曾經(jīng)有研究生家長來跟導(dǎo)師商量，希望盡量不要讓自家孩子接觸活的HIV病毒，也有研究人員因為研究HIV病毒而難找女朋友。

　　上世紀(jì)90年代，“雞尾酒療法”問世，聯(lián)合使用三種或三種以上抗病毒藥物，讓艾滋病從“致死”轉(zhuǎn)變?yōu)?ldquo;可控”。“現(xiàn)在，艾滋病其實可以被看作是一種需要長期或終身服藥的慢性病，就像高血壓、糖尿病一樣。”張彤表示。

　　隨著治療手段的逐步成熟，醫(yī)療和衛(wèi)生部門開始將工作重點轉(zhuǎn)向針對高危人群的預(yù)防和保護(hù)。

　　控制傳染源、切斷傳播渠道、保護(hù)易感人群是目前傳染病防治的主要思路，其中艾滋病疫苗就是用來保護(hù)易感人群的，一旦疫苗問世，將給艾滋病防治工作帶來巨大改變，張彤稱。

　　但是在疫苗出現(xiàn)之前，多種預(yù)防方案也在研究當(dāng)中。北京地壇醫(yī)院艾滋病感染臨床與研究中心主任張福杰告訴新京報記者，對于健康人群，應(yīng)避免吸毒等不安全行為和不安全性行為;對于高危群體，除了做好定期檢測，還可以通過暴露前預(yù)防(即PrEP，通過每天服用兩種藥物制成的復(fù)合制劑來減少高危人群感染HIV病毒的風(fēng)險)來進(jìn)行艾滋病預(yù)防。

　　盡管PrEP的安全性和有效性已得到認(rèn)可，但是在中國，高危人群中知道并愿意采用這種預(yù)防方式的比例卻并不高。一項2011年進(jìn)行的針對西部男男性行為群體對PrEP認(rèn)知程度和使用意愿的調(diào)查顯示，知道PrEP這種預(yù)防方式的比例不到3成，而使用過的僅不到1%。

　　在向陽花開與醫(yī)院合作的幾次倡導(dǎo)PrEP研討會上，參與者對PrEP藥物的價格和副作用有所擔(dān)憂。并且，PrEP的藥物目前在國內(nèi)缺少合法購買途徑。一位志愿者表示，“都是朋友出去玩的時候帶幾瓶回來，或者找專門的代購。”

　　張福杰提到，隨著艾滋病防治工作的推進(jìn)，很多人都已經(jīng)知道要使用安全套、不共用注射器等，但是“知道”和“行動”之間仍有距離。“就像我知道抽煙不好，也還會忍不住點上一根煙一樣。知識可以帶來改變，但又難以改變行為。”他表示，如果經(jīng)常會發(fā)生危險行為，建議通過暴露前預(yù)防或者事后阻斷的方式來降低感染風(fēng)險。

　　“我們還是建議盡量減少危險行為，即使艾滋病疫苗研發(fā)成功，也只能預(yù)防艾滋病，而不能降低感染其他病毒的風(fēng)險。”研究者們都提到了這一點。

　　新京報記者 韓沁珂